В 1/16 фіналу до 11 переможців третього попереднього раунду приєднуються клуби Української прем'єр-ліги, крім учасників єврокубків.
Згідно з результатами жеребкування, пари команд сформувалися так:
- "Гірник-Спорт" (Горішні Плавні) – "Львів" (Львів);
- "Альянс" (Липова Долина) – "Минай";
- МФК "Миколаїв" – "Рух" (Львів);
- "Волинь" (Луцьк) – "Маріуполь";
- "Епіцентр" (Дунаївці) – "Металіст 1925" (Харків);
- "ВПК-Агро" (Вишневе) – "Дніпро-1";
- "Металіст" (Харків) – "Десна" (Чернігів);
- "Таврія" (Сімферополь) – "Олександрія";
- "Прикарпаття" (Івано-Франківськ) – "Чорноморець" (Одеса);
- "Оболонь" (Київ) – "Верес" (Рівне);
- "ЛНЗ" (Черкаси) – "Інгулець" (Петрове).
Базовий день проведення матчів – 22 вересня.
В 1/8 фіналу до 11 переможців четвертого раунду приєднаються інші команди УПЛ – "Динамо" (Київ), "Шахтар" (Донецьк), "Зоря" (Луганськ), "Колос" (Ковалівка) і "Ворскла (Полтава). Базовий день проведення матчів – 27 жовтня.
Чвертьфінальні матчі та півфінали заплановано на 2 березня і 20 квітня 2022 року відповідно. Володар трофея визначиться 11 травня.