Лідери української Прем'єр-ліги (УПЛ), донецький "Шахтар" та київське "Динамо" на цьому етапі були сіяними, тобто не могли випасти в суперники один одному.
Результати жеребкування:
Усі команди, крім "Металіста", представляють УПЛ, харківський клуб – Першу лігу українського чемпіонату.
Базовий день для проведення матчів чвертьфінальної стадії Кубка України – 2 березня 2022 року.
Команди, які зіграють у півфіналі, визначатимуть в одному поєдинку.
Півфінальні матчі Кубка України заплановано на 20 квітня, фінал – на 11 травня.
Кубок України сезону 2020/2021 виграло "Динамо" з рахунком 1:0, суперником киян була "Зоря".